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2021年2月m6A RNA甲基化高分文章集錦

發稿時間:2021-04-25來源:天昊生物

20212m6A RNA甲基化研究方向精選了10篇高分文章供讀者一覽:

翻譯是癌癥發生發展的重要過程。許多致癌信號通路靶向翻譯起始階段,以滿足癌細胞增加的合成代謝需求。通過對起始核糖體的定量分析,研究發現核糖體在起始密碼子處的停頓起到了“剎車”的作用,抑制了翻譯輸出。在對致癌RAS信號的反應中,起始暫停放松并促進了翻譯的增加。有趣的是,起始密碼子附近的mRNA m6A修飾影響起始核糖體的行為在致癌RAS信號下,mRNA甲基化降低導致起始暫停放松,從而促進惡性轉化和腫瘤生長。通過抑制m6A去甲基化酶恢復起始暫停抑制RAS介導的致癌翻譯和隨后的腫瘤發生。這項發現揭示了一種翻譯控制模式,該模式由RAS突變的癌細胞共同選擇來驅動惡性表型。

m6A修飾是真核RNA中最普遍、豐富和保守的內部協同轉錄修飾,特別是在高級真核細胞中。m6A修飾被m6A甲基轉移酶或寫蛋白修飾,如METTL13/14/16RBM15/15BZC3H3VIRMACBLL1WTAPKIAA1429,并被去甲基酶或擦除蛋白去除,包括FTOALKBH5。并被m6A結合蛋白YTHDF1/2/3YTHDC1/2IGF2BP1/2/3HNRNPA2B1識別,也被稱為讀蛋白。近年來的研究表明,m6A RNA修飾在生理和病理條件下都發揮著至關重要的作用,特別是在不同類型的人類癌癥的起始和進展中。這篇綜述詳細討論了m6A RNA甲基化如何影響造血、中樞神經和生殖系統的生理和病理進展。重點研究上述系統中m6A RNA甲基化及其調控因子和下游靶基因在癌癥進展中的生物學功能和潛在分子機制。并且提出m6A RNA甲基化過程為未來的癌癥治療提供了潛在的靶點。


m6A及其讀蛋白YTHDF1通過影響RNA代謝的幾乎每個階段在人類腫瘤發生中發揮關鍵作用。自噬激活是癌細胞在缺氧條件下存活的途徑之一。然而,在人肝細胞癌(HCC)中,m6A修飾的mRNA參與缺氧誘導的自噬的可能性尚未被探討。在本研究中,在過表達、敲除和敲除YTHDF1的肝癌細胞、肝癌類器官和肝癌患者來源異種移植小鼠模型中檢測到YTHDF1表達的特異性變化。體外YTHDF1表達與低氧誘導的細胞自噬顯著相關;YTHDF1HCC組織中顯著過表達與預后不良相關。多因素cox回歸分析表明,YTHDF1的表達是HCC患者的獨立預后因素。多個肝癌模型證實,YTHDF1缺陷抑制了肝癌的自噬、生長和轉移。熒光素酶報告基因分析和染色質免疫沉淀表明,缺氧條件下HIF-1α通過直接結合其啟動子區調控YTHDF1轉錄。甲基化RNA免疫沉淀測序、蛋白質組學和多聚體分析結果表明,YTHDF1通過與m6A修飾的ATG2AATG14 mRNA結合,促進了自噬相關基因ATG2AATG14的翻譯,從而促進了肝癌自噬和自噬相關HCC的發生。綜上所述,HIF-1α誘導的YTHDF1表達與缺氧誘導的自噬和自噬相關的HCC進展相關,通過m6A依賴的方式促進自噬相關基因ATG2AATG14的翻譯。這項研究結果表明YTHDF1是肝癌患者潛在的預后生物標志物和治療靶點。



T濾泡輔助細胞(TFH)是對體液免疫至關重要的特化效應CD4+ T細胞。轉錄后調控在TFH細胞中是否有作用尚不清楚。研究人員發現,小鼠CD4+ T細胞中METTL3條件性缺失會以細胞內在的方式損害TFH的分化和生發中心反應。METTL3對于重要的TFH特征基因,包括Tcf7Bcl6IcosCxcr5的表達是必需的,這些作用依賴于完整的甲基轉移酶活性。m6A-miCLIP-seq顯示Tcf7 mRNA3’UTR受到METTL3依賴的m6A修飾。METTL3缺失或Tcf7 3’UTR m6A位點突變導致Tcf7轉錄本的加速衰變。重要的是,Tcf7編碼的TCF-1的異常表達糾正了METTL3缺失導致的TFH缺陷。研究結果表明,METTL3通過m6A修飾穩定Tcf7轉錄,確保激活TFH轉錄程序,表明轉錄后調控在促進TFH細胞分化中發揮了關鍵作用。





四種主要的RNA腺苷修飾,即m6Am1A、選擇性多聚腺苷化和腺苷-肌苷RNA編輯,主要由“寫蛋白”(writers)酶介導,并在免疫應答和腫瘤發生中構成表觀遺傳調控的關鍵機制。然而,這些“寫蛋白”在腫瘤微環境(TME)、藥物敏感性和免疫治療中的相互作用和潛在角色仍然未知。這項研究系統地描述了26RNA修飾“寫蛋白”在結直腸癌(CRC)中的mRNA表達和遺傳變異,并評估了來自8個數據集的1697個結直腸癌樣本的表達模式。結果證明了RNA修飾“寫蛋白”的多層次改變與患者生存和TME細胞浸潤特性相關。并發現了兩種不同的RNA修飾模式,其特征是高"writer" Score(評分)和低"writer" Score"writer" Score高組患者總生存率較差,且M2巨噬細胞、EMT激活和轉移等抑制性免疫細胞浸潤,而"writer" Score低組患者與生存優勢、細胞凋亡和細胞周期信號通路相關。"writer" Score與轉錄調控及轉錄后事件在CRC發生發展中的作用高度相關。對于抗癌藥物,"writer" Score與靶向致瘤相關通路如MAPKEGFRmTOR信號通路的藥物高度負相關(藥物敏感),與靶向凋亡、細胞周期的藥物高度正相關(藥物耐藥)。重要的是,"writer" ScorePD-L1阻斷的治療效果相關,提示開發針對這些“寫蛋白”的潛在藥物有助于免疫治療的臨床效益。這項研究是第一個全面分析CRC中四種RNA修飾的研究研究揭示了這些“寫蛋白”在TME、轉錄和轉錄后事件中的潛在功能,并確定了他們在靶向治療和免疫治療中的治療可能性。這項工作突出了RNA修飾“寫蛋白”在癌癥治療中的交叉作用和潛在的臨床應用。



動態的m6A mRNA修飾對于急性應激反應和癌癥進展是必不可少的。不充分的射頻消融術(IRFA)引起的亞致死熱應激已被證實促進肝細胞癌(HCC)的進展,然而,m6A機制是否參與IRFA誘導的HCC復發仍不清楚。利用IRFA HCC原位小鼠模型,作者在靠近消融中心的亞致死熱暴露過渡區檢測到高水平的m6A reader YTHDF1。此外,在亞致死熱處理的肝癌細胞系、肝癌患者來源的異種移植(PDX)小鼠模型和患者的肝癌組織中驗證了m6A修飾和YTHDF1蛋白水平的升高。功能上,功能獲得/缺失實驗顯示YTHDF1促進肝癌細胞活力和轉移。在尾靜脈注射、肺轉移和原位肝癌小鼠模型中,敲除YTHDF1可顯著抑制亞致死熱處理引起的腫瘤轉移。機制上,研究發現亞致死熱處理增加了EGFR5'UTR區域附近的m6A修飾,并促進其與YTHDF1的結合,從而增強了EGFR mRNA的翻譯。亞致死熱誘導的EGFR水平上調在IRFA HCC PDX小鼠模型和患者組織中得到進一步證實。YTHDF1沉默聯合EGFR抑制對肝癌細胞惡性腫瘤具有協同抑制作用。因此,m6A- YTHDF1-EGFR軸促進了IRFA后肝癌的進展,支持靶向m6A聯合EGFR抑制劑抑制RFA后肝癌轉移的理論基礎



RNA的表觀轉錄組修飾已經成為影響發育、分化、代謝、病毒感染和癌癥的最普遍的基因表達調控形式。課題組之前已經證明,乙型肝炎病毒(HBV)轉錄本被m6A修飾。HBV也會影響宿主RNAm6A修飾,包括PTEN,一種眾所周知的腫瘤抑制因子。PTEN在抗病毒先天免疫和肝細胞癌(HCC)的發生中起著關鍵作用。有報道表明PTEN通過IRF-3Ser97位點去磷酸化控制IRF-3的核定位,PTEN通過抑制PI3K/AKT通路降低癌癥發生。本研究發現HBV顯著增加了PTEN RNAm6A修飾,導致了其不穩定性,相應的PTEN蛋白水平下降。這在m6A甲基轉移酶表達被沉默的細胞中是相反的。PTEN的表達直接增加活化的IRF-3入核轉運和隨后的干擾素合成。在PTEN缺失的情況下,IRF-3Ser97位點的去磷酸化減少,干擾素合成受阻。在慢性HBV患者活檢標本中,m6A修飾的PTEN mRNA水平一致上調,同時PTEN mRNA水平下降。HBV基因表達也可通過調節肝癌細胞系PTEN mRNA的穩定性激活PI3K/AKT通路。HBVPTENm6A表觀轉錄調控是通過激活PI3K/AKT通路抑制IRF-3入核轉運和肝癌發展而影響先天免疫的。這項研究通過對宿主PTEN mRNAm6A修飾,為HBV定向免疫逃逸和HBV相關肝癌發生機制提供了新的見解。



乳糜瀉(CD)是一種復雜的自身免疫性疾病,發病于遺傳易感個體。膳食麩質會引發免疫反應,目前唯一可用的治療方法是嚴格的終身無麩質飲食。人類白細胞抗原(HLA)基因和一些非HLA區域與CD的遺傳易感性有關,但它們在疾病發病機制中的作用仍基本未知,這使得開發急需的非飲食治療變得復雜。這項研究描述了位于XPO1 5'UTRCD相關單核苷酸多態性(SNP)在腹腔腸上皮炎癥環境特征中的功能參與。結果發現攜帶該風險等位基因的個體在XPO1 RNA5'UTR有更高的m6A甲基化,產生更高的XPO1蛋白量,導致下游核因子kappa BNFκB)活性和隨后的炎癥反應。此外,麩質暴露在人體以及在體內和體外模型中都增加了整體m6A甲基化。因此,發現了一個新的m6A-XPO1- NFκB通路在CD患者中被激活。這一發現將推動針對m6A蛋白和XPO1的新治療方法的發展,而XPO1是目前正在評估的治療腸道疾病的靶點


m6A是最常見的RNA轉錄后修飾之一,參與了許多生物學過程。在以前的研究中,m6A的功能通常是通過干擾甲基轉移酶復合物的活性來確定的。本研究中,作者分析了m6A對個體長鏈非編碼RNA轉移相關肺腺癌轉錄本1MALAT1)的影響。缺乏m6A基序的突變體MALAT1在小鼠體內和體外均能顯著抑制癌細胞的轉移潛能。超分辨率成像顯示,MALAT1上連接的m6A殘基充當了將含有YTHDC1招募到核斑點的支架。進一步研究揭示YTHDC1MALAT1-m6A的識別在維持核斑點的組成和基因組結合位點方面發揮了關鍵作用,從而調控了幾個關鍵癌基因的表達。此外,人為地將YTHDC1栓系到m6A缺陷的MALAT1上很大程度上挽救了癌細胞的轉移潛能


L1逆轉錄轉座子可能對基因組完整性構成威脅。宿主已經進化到限制L1復制。然而,L1在宿主監控之外的傳播機制尚不清楚。這項研究提出了L1的進化生存策略,其利用RNA m6A修飾。研究發現,m6A寫蛋白METTL3促進L1逆轉錄轉座,而m6A擦除蛋白ALKBH5則抑制L1逆轉錄轉座。關鍵的m6A簇位于L1 5' UTR上,作為真核起始因子3eIF3)的對接位點,提高翻譯效率并促進L1核糖核蛋白的形成。此外,通過對人類和靈長類特異L1譜系的比較分析,發現含有功能最強的m6A基序的L1已經被積極選擇,并成為進化年輕L1的一個顯著特征。因此,這項研究成果表明L1逆轉錄轉座子“劫持”了RNA m6A修飾系統來成功復制


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天昊生物具有多年基因組、轉錄組和表觀組等多組學檢測與分析的經驗,m6A RNA甲基化作為表觀領域的一大熱點,天昊生物自主設計了m6A調控因子(writers/erasers/readers)差異表達分析檢測panel還可以提供m6A修飾整體水平定量檢測,并結合MeRIP-seq和RNA-seq挖掘受m6A調控因子影響的下游靶點,同時可對相關的靶點進行MeRIP-qPCR驗證。生信團隊亦可提供個性化的m6A數據庫挖掘與生信分析內容。

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