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2021年1月m6A RNA甲基化高分文章集錦

發稿時間:2021-04-29來源:天昊生物

20211m6A RNA甲基化研究方向精選了12篇高分文章供讀者一覽:


新發現的嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒2SARS-CoV-2)傳播迅速,死亡率高,已造成全球突發衛生事件。宿主與病毒基因組RNA相互作用的分子機制尚不清楚。本研究表明,SARS-CoV-2基因組RNA和負義RNA在人和猴細胞中是發生動態m6A修飾的。結合RIP-seqmiCLIP分析,在基因組中共發現了8個單堿基分辨率的m6A位點。特別是在這些m6A位點發生突變的流行毒株已經在世界范圍內出現,系統發育分析表明,在美國形成了一個獨特的集群。進一步的功能實驗表明,m6A甲基化負調控SARS-CoV-2感染SARS-CoV-2感染還引發宿主m6A甲基化的整體增加表現出mRNAm6A甲基化的定位和基序改變。總之,這一研究結果確定m6A是介導病毒-宿主相互作用的動態表觀轉錄組標記。



大約有150個轉錄后RNA修飾已經在所有的生命王國中被鑒定出來。在RNA分解代謝過程中,大多數修飾過的核苷酸抵抗降解并被釋放到細胞外空間。在本研究中,作者探討了這些胞外修飾的核苷的生理作用,發現m6A這一被廣泛認為是RNA中的表觀遺傳標記,作為人腺苷A3受體的配體,比未修飾的腺苷更有親和力。研究人員使用結構建模來定義m6A與人類A3受體特異性結合所需的氨基酸。還證明了m6A在細胞毒素刺激下動態釋放,在體促進了I型過敏。這一發現表明m6A作為一種信號分子,能夠激活G蛋白偶聯受體(GPCRs)并觸發病理生理反應,這是之前未報道的RNA修飾的特性


非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的特征是肝細胞內過量甘油三酯(TGs)的積累。肥胖是發展成脂肪肝的主要危險因素,盡管細胞內的分子基礎在很大程度上還不清楚。m6A RNA甲基化是真核生物mRNA中最常見的內部修飾。這項研究通過m6A測序和RNA測序發現在瘦蛋白受體缺失的db/db小鼠中,脂肪生成基因m6A富集和mRNA表達均顯著增加。重要的是,結果顯示Ythdc2,一個m6A解讀器,在肥胖小鼠和NAFLD患者的肝臟中均顯著下調。瘦小鼠肝臟中Ythdc2的抑制導致TG積累,而肥胖小鼠肝臟中Ythdc2的異常過表達增加了肝臟脂肪變性和胰島素抵抗。機制上,發現Ythdc2可以與脂肪生成基因的mRNA結合,包括固醇調控元件結合蛋白1c、脂肪酸合成酶、硬脂酰輔酶A去飽和酶1和乙酰輔酶A羧化酶1,從而降低其mRNA的穩定性并抑制基因的表達。這一發現描述了m6A解讀器Ythdc2在調節肝臟脂肪生成和TG穩態中的重要作用,這可能為治療肥胖相關NAFLD提供了一個潛在的靶點



m6A修飾影響著RNA代謝的許多方面,包括mRNA的穩定性和翻譯,并且在大腦中非常普遍。本研究發現m6A修飾在神經發育和衰老過程中表現出時間和空間的動態。暫時性差異甲基化的基因更容易發生mRNA表達變化,并影響許多與神經系統發育相關的通路。此外,m6A表現出明顯的組織特異性甲基化,這在下丘腦中最為顯著。組織特異性甲基化與mRNA表達的增加有關,并與組織特異性發育過程相關。在衰老過程中,觀察到隨著年齡的增長,m6A位點明顯增多,無論是小鼠還是人類。另外發現老鼠和人類之間有高度的重疊。然而,與老鼠相比,年輕和年老的人類始終顯示出更多的m6A位點。差異m6A位點被發現在影響衰老相關通路的基因的非翻譯區域中富集。這些m6A位點對mRNA表達有強烈的負面影響。研究還發現,在阿爾茨海默病小鼠模型中,許多與阿爾茨海默病相關的轉錄本顯示出m6A甲基化降低,這與蛋白質水平降低相關。這些研究結果表明,m6A在早期和晚期的大腦發育中都具有重要的時空功能。此外,m6A控制參與阿爾茨海默病相關通路的關鍵基因的蛋白水平,表明m6A在衰老和神經退行性疾病中發揮重要作用。


轉錄后修飾與肺動脈高壓(PH的血管重塑有關。m6A是一種豐富的RNA修飾,參與多種生物過程。m6A RNA修飾和m6A效應蛋白是否在肺血管重塑和PH中發揮作用尚未得到證實。本研究為了確定m6A修飾和m6A效應物是否參與了PH的發病機制。在人和實驗性PH樣品中檢測m6A修飾和YTHDF1的表達。采用RIP分析和m6A測序篩選m6A標記的轉錄本。采用遺傳方法評估YTHDF1MAGED1PH中的各自作用。原代細胞分離和培養用于肺動脈平滑肌細胞(PASMCs)的功能分析。結果發現人、嚙齒動物PH樣本及缺氧PASMCsm6A水平升高,YTHDF1蛋白表達增加YTHDF1的缺失在體內外均能改善PASMCs的增殖、表型轉換和PH的發展m6A RIP分析發現MAGED1PH中是m6A調控的基因,敲除MAGED1可以改善SU5416缺氧小鼠的血管重塑和血流動力學參數。YTHDF1m6A依賴的方式識別并促進MAGED1的翻譯,而在METTL3缺失的PASMCs則不存在。此外,MAGED1沉默通過下調PCNA抑制缺氧誘導的PASMCs增殖。因此,YTHDF1通過增強MAGED1翻譯促進PASMCs增殖和PH。本研究確定m6A RNA修飾是PASMCsPH的病理改變的新調控因子。


CircRNA是一類共價閉合單鏈RNA,與癌癥進展有關。本研究發現circNDUFB2在非小細胞肺癌(NSCLC)組織中表達下調,并與NSCLC的惡性特征負相關。升高的circNDUFB2抑制NSCLC細胞的生長和轉移。從機制上講,circNDUFB2作為一個支架,增強TRIM25IGF2BPs之間的相互作用,后者是腫瘤進展和轉移的正向調節因子。TRIM25/circNDUFB2/IGF2BPs三元復合物促進IGF2BPs的泛素化和降解,circNDUFB2m6A修飾增強了這種作用。此外,circNDUFB2也被RIG-I識別,激活RIG-I-MAVS信號級聯,招募免疫細胞進入腫瘤微環境。因此,這些數據為circNDUFB2NSCLC進展過程中通過調節蛋白泛素化和降解以及細胞免疫應答參與IGF2BPs的降解和抗腫瘤免疫的激活提供了證據。



膠質母細胞瘤(GBM)是成人惡性腦腫瘤中最常見的類型,但其分子機制尚不清楚。此外,關于YTHDF2的疾病相關表達和功能的認識仍然非常有限。這項研究發現YTHDF2的過表達與膠質瘤患者的預后不良相關在大多數GBM中組成性激活的EGFR通過EGFR/SRC/ERK途徑導致YTHDF2過表達。EGFR/SRC/ERK信號磷酸化YTHDF2絲氨酸39和蘇氨酸381,從而穩定YTHDF2蛋白。YTHDF2GBM細胞增殖、侵襲和腫瘤發生所必需的。YTHDF2促進LXRAHIVEP2依賴m6AmRNA衰減,影響膠質瘤患者的生存YTHDF2主要通過下調LXRαHIVEP2促進GBM細胞的腫瘤發生。此外,YTHDF2可抑制LXRα依賴性膽固醇在GBM細胞中的穩態。總之,這項發現拓展了EGFR下游通路的圖譜,揭示了YTHDF2GBM腫瘤發生中的功能,并強調了RNA m6A甲基化在膽固醇穩態中的重要作用。



傳統的表觀轉錄組學依賴于通過抗體或化學處理捕獲單個RNA修飾,結合短讀長測序來確定其轉錄組位置。這種方法是勞動密集型的,并且可能會引入實驗假象。使用牛津納米孔技術(ONT)對天然RNA進行直接測序可以直接檢測RNA堿基修飾,盡管這些修飾可能表現為測序錯誤。特異性堿基錯誤率(%ESB)在天然RNA中高于未修飾RNA,這使得核糖核苷酸修飾位點的檢測成為可能。基于%ESB的差異,研究人員開發了一個生物信息工具,由ONT信號的故障推斷出的表觀轉錄組圖譜(ELIGOS),它基于各種類型的合成修飾RNA,并應用于rRNAmRNA中。ELIGOS能夠準確預測大腸桿菌、酵母和人類細胞的rRNAs中已知種類的RNA甲基化位點(AUC > 0.93,使用未經修飾的體外轉錄RNA或背景誤差模型,用其模擬直接RNA測序的系統誤差作為參考。與之前的研究一致,研究對眾所周知的DRACH/RRACH基序進行了定位和鑒定,通過比較野生型和敲除的酵母和小鼠細胞中RNA m6A甲基轉移酶的影響,使用ELIGOS進行差異分析。最后,在三種人細胞系的mRNA中也發現了DRACH基序。ELIGOS識別的mRNA修飾是在單個堿基分辨率的水平上。總之,這一研究已經開發了一個生物信息軟件包來揭示天然RNA修飾。



肽酰基精氨酸脫亞胺酶IIPADI2)將帶正電荷的精氨酸殘基轉化為帶中性電荷的瓜氨酸,這種活性與多種癌癥的發生和進展有關。然而,PADI2在子宮內膜癌(EC)中的作用尚未被研究。本研究表明PADI2EC進展呈正相關。PADI2MEK1精氨酸113/189處相互作用并催化其瓜氨酸化,促進MEK1細胞外信號調節蛋白激酶1/2ERK1/2)的磷酸化,從而激活IGF2BP1的表達。此外,RNA免疫沉淀(RIP)RNA穩定性分析顯示,IGF2BP1SOX2-3' UTR中的m6A位點結合,防止SOX2 mRNA降解PADI2/MEK1/ERK信號通路對IGF2BP1的異常調節導致致癌基因SOX2表達異常積累,從而支持EC的惡性狀態。最后,PADI2基因沉默、通過PADI2抑制劑抑制MEK1瓜氨酸化或MEK1 R113/189突變均能抑制EC進展。這些數據表明,PADI2催化的MEK1 R113/189瓜氨酸化是EC惡性腫瘤的關鍵驅動因素,并提示靶向PADI2/MEK1可能是EC患者潛在的治療方法。



m6A和腺苷-肌苷(A-to-I)RNA編輯是影響哺乳動物腺苷的兩個最豐富的RNA修飾事件。這兩種RNA修飾決定mRNA的命運,并在腫瘤的發展和進展中發揮關鍵作用。本研究發現在膠質母細胞瘤中METTL3上調,使ADAR1 mRNA甲基化,并提高其蛋白水平,從而形成連接METTL3、YTHDF1和ADAR1的促腫瘤機制。并且發現ADAR1通過結合CDK2 mRNA發揮獨立于脫氨酶活性的癌癥促進作用,強調了ADARs作為必要的RNA結合蛋白對細胞穩態和癌癥進展的重要性。此外,實驗表明ADAR1敲除足以在體內強烈抑制膠質母細胞瘤的生長。因此,這一發現強調了METTL3/ADAR1軸在癌癥進展中是一個新的關鍵通路,它連接了m6A和A-to-I編輯轉錄后事件


內源性逆轉錄病毒(ERVs)是大量的、異質性的群體,整合了逆轉錄病毒序列,在其以RNA為中心的生命周期中影響著基因組調控和細胞生理。未能抑制ERVs與癌癥、不孕、衰老和神經退行性疾病相關。本研究中在小鼠胚胎干細胞中使用無偏倚的基因組范圍CRISPR敲除篩選,發現m6A RNA甲基化是一種限制ERVs的方法。ERV mRNA的甲基化是由甲基轉移酶樣METTL3-METTL14蛋白復合物催化的,結果發現METTL3-METTL14及其附屬亞基WTAP和ZC3H13的缺失通過靶向5'非翻譯區,導致了IAPs和相關ERVK元件mRNA豐度的增加。通過控制METTL3-METTL14酶復合物的生長素依賴性降解,結果發現IAP mRNA和蛋白質豐度與m6A催化作用呈動態負相關。通過監測METTL3-METTL14雙缺失時染色質狀態和mRNA穩定性,研究發現m6A甲基化主要通過減少IAP mRNA的半衰期,而這是通過招募m6A讀碼器蛋白的YTHDF家族發生的。總之,這一發現表明通過清除反應性ERV來源的RNA,RNA甲基化在維持細胞完整性方面提供了保護作用,這在轉錄沉默不嚴格時可能特別重要。

METTL3介導mRNAm6A甲基化修飾,影響mRNA的穩定性及其翻譯成蛋白。METTL3也結合染色質,但是METTL3m6A甲基化在染色質中的作用還不完全清楚。這項研究發現METTL3調控小鼠胚胎干細胞異染色質,其完整性對于沉默逆轉錄病毒元件和哺乳動物發育至關重要。METTL3主要定位于內源性逆轉錄病毒的IAP型家族。敲除Mettl3會破壞多種異染色質標記在METTL3靶向的IAP上的沉積,并上調IAP轉錄,提示METTL3IAP異染色質的完整性很重要。研究提供了進一步的證據表明,METTL3結合的IAPs衍生的RNA轉錄本與染色質相關,并被m6A甲基化。這些m6A標記的轉錄本通過m6A閱讀器YTHDC1結合,YTHDC1METTL3相互作用,反過來促進METTL3與染色質的結合。METTL3也會與組蛋白3賴氨酸9H3K9)三甲基轉移酶SETDB1及其輔助因子TRIM28相互作用,并且對其在IAPs中的定位非常重要。這項研究結果表明,在小鼠胚胎干細胞中,METTL3催化RNA m6A修飾對IAP異染色質的完整性具有重要作用,揭示了哺乳動物異染色質調控的機制


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